L’area in cui sorge l’edificio si trova lungo la via Ostiense, fuori dalle mura Aureliane (da cui il suo nome), all’epoca della fondazione presso l’argine del Tevere dove esisteva un’area portuale attiva tra I secolo a.C.-II d.C. In prossimità sorgeva un’ampia villa romana e un vasto cimitero a cielo aperto utilizzato fino alla tarda antichità. Secondo una consolidata tradizione cristiana qui sarebbe stato sepolto Paolo di Tarso, per intervento della matrona Lucina, dopo essere stato decapitato nella località nota come Acque Salvie, oggi Tre Fontane. Sin dal secolo I, perciò, la località divenne luogo di pellegrinaggio fino a che l’imperatore Costantino I vi creò una piccola basilica, consacrata da papa Silvestro I nel 324: l’edificio risultò nel tempo inadeguato per la folla dei pellegrini e fu perciò riedificato durante il regno di Teodosio I, Graziano e Valentiniano II, assumendo la struttura rimasta sostanzialmente intatta fino al disastroso incendio del 1823. Ulteriori interventi seguirono a opera di Galla Placidia e di Leone Magno, quindi nel corso dei successivi secoli medievali e in età moderna.